Santa Cruz ist die Insel, die die meisten Besucher am besten kennen, und das aus gutem Grund: Sie liegt in der Mitte des Archipels, hat die Flughafenanbindung, die grösste Stadt und die breiteste Auswahl an Tagesausflügen. Puerto Ayora zieht sich am Ufer der Academy Bay entlang, ein Raster aus Restaurants, Tauchschulen, Agenturen und kleinen Hotels, das in der Abenddämmerung lebendig wird, wenn der Fischmarkt öffnet und Pelikane und Seelöwen sich für die Reste anstellen. Hinter der Stadt steigt das Land durch Kakteen und Gestrüpp in ein grünes, oft nebliges Hochland aus Farmen, Lavatunneln und Riesenschildkröten und fällt dahinter zu einer wilden Nordküste aus Stränden und Mangroven ab. Die Insel ist der Ausgangspunkt für die meisten Bootstage im zentralen Archipel: Bartolomé, Nord-Seymour, Santa Fe, Süd-Plaza und Pinzón starten hier oder am Itabaca-Kanal im Norden.
